Вода в фармацевтическом производстве относится к ключевым элементам, обеспечивающим безопасность изготавливаемых лекарственных средств. Без применения воды самого разного качества не обходится практически ни одно фармацевтическое предприятие. Она может использоваться как сырье, вспомогательный материал, а так же как энергоноситель.
Вода используется на разных стадиях технологического процесса и для разных целей. Существует два типа воды, отличающиеся по требованиям к чистоте – вода очищенная и вода для инъекций.
Качество воды для фармацевтических целей напрямую зависит от исходной (первичной) воды, ее химического состава, возможных примесей (механические и коллоидные частицы, микроорганизмы, бактериальные эндотоксины и др.). На основе анализа исходной воды выбирается технологическая схема получения воды для фармацевтических целей.
Данный аспект приобретает особое значение при получении воды для инъекций, которая используется как для прямых целей – в качестве растворителя для изготовления лекарственных форм и финишного ополаскивания средств тары и укупорки, так и для косвенных – в качестве средства, подающего и отводящего тепло.
Мое сообщение посвящено определению бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций ангро (in bulk).
Согласно ГФ XI издания вода для инъекций должна соответствовать требованиям, предъявляемым к воде очищенной по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, а кроме того должна быть апирогенной.
Большое значение в технологической схеме получения воды для инъекций имеют стадии предварительной очистки, такие как фильтрация, ионный обмен, обратный осмос и другие. В соответствии с ФС 42-2620 «Вода для инъекций» воду для инъекций можно получать методом двойного обратного осмоса или дистилляции.
В технологическом процессе изготовления лекарственных средств, особенно для парентерального применения, вода занимает одно из первых мест среди основных источников пирогенных веществ, химического, микробиологического загрязнения, поэтому важной задачей является обеспечение высокого качества воды для фармацевтических целей, что достигается оптимальным выбором системы водоподготовки.
При производстве лекарственных средств для парентерального применения используется вода для инъекций, к которой предъявляются достаточно жесткие требования. Одно из них - отсутствие пирогенных веществ.
Требование апирогенности воды для инъекций связано с возможностью возникновения пирогенной реакции, которая выражается повышением температуры тела, ознобом и другими симптомами. Причиной такой реакции часто являются эндотоксины граммотрицательных бактерий, которые при внутривенном введении обладают значительно большей активностью, чем при подкожном или внутримышечном введении. В связи с этим повышенный риск возникает при применении инфузионных растворов, загрязненных бактериальными эндотоксинами, поскольку они вводятся человеку в больших объемах.
В настоящее время доминирующее положение при контроле за содержанием пирогенных примесей, а именно, бактериальных эндотоксинов (БЭ), занимает LAL-тест, позволяющий проводить испытания in vitro. Этот метод широко используется за рубежом и в настоящее время является альтернативным биологическому при определении пирогенности в воде для инъекций (изменение №1 к ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций).
Быстрота выполнения и высокая чувствительность LAL-теста в первую очередь необходимы для проведения анализов воды, получаемой на фармацевтических предприятиях по выпуску парентеральных лекарственных средств. Использование этого метода позволяет не только снизить экономические затраты, но и более эффективно контролировать процесс производства.
Для оценки безопасности и качества воды для инъекций, получаемой на фармацевтических предприятиях и в аптеках, в частных фармакопейных статьях США, Европы и России введен показатель предельного содержания БЭ – не более 0,25 Еэ/мл.
На многих предприятиях США, Европы, Японии и др., занятых выпуском парентеральных препаратов, существуют собственные производственные стандарты, регламентирующие содержание БЭ в воде для инъекций. Они значительно строже, чем требуемый предел 0,25 Еэ/мл.
Получить апирогенный продукт можно лишь при правильной организации всего технологического процесса получения лекарственного средства, в частности, контроля на содержание пирогенных веществ. При производстве парентеральных лекарственных средств наиболее рациональным представляется установить следующие контрольные точки: контроль сырья, контроль воды для инъекций, проверка элементов фильтра на вымывание из них пирогенов, контроль растворов перед стерилизующим фильтрованием, контроль чистоты первичной упаковки.
Наиболее критичными с точки зрения накопления микроорганизмов и последующим образованием биопленок при получении воды для инъекций являются системы умягчения, деионизации и фильтрации. Они становятся первичным источником эндотоксинов. Биопленки в системе распределения воды (трубопроводы, соединительные элементы, точки использования и т.п.) – это другой наиболее распространенный источник эндотоксинов. Поэтому основной задачей контроля системы водоподготовки является обнаружение и последующее устранение данных проблем. В связи с этим необходимо постоянное проведение тестов на содержание пирогенных веществ.